Nasal Polipli Şiddetli Kronik Rinosinüziti Olan Hastalarda Dupilumab'ın Etkinliği ve Güvenilirliği

Araştırmanın amacı

Nasal polipli şiddetli kronik rinosinüziti olan hastalarda standart tedavinin yanında Dupilumab’ın anlamlı ölçüde polip boyutuna, sıklıkla görülen semptomlara ve ameliyat oranına olan etkisi

Kronik rinosinüzit (CRS), dünya çapında yetişkin nüfusun %12'sini etkileyen yaygın bir durumdur. Burun ve paranazal sinüslerin iltihabı ile karakterize heterojen bir hastalıktır. Klinik olarak, KRS, nazal poliplerin (NP) varlığına veya yokluğuna göre nazal polipli kronik rinosinüzit (CRSwNP) ve nazal polipsiz kronik rinosinüzit (CRSsNP) olarak 2 ana fenotipe ayrılabilir. Şiddetli NP, ağırlıklı olarak etmoid sinüsten kaynaklanan ve sıklıkla KRS'li (CRSwNP) hastalarda birlikte bulunan küçük inflamatuar lezyonlardır. CRSwNP'ye karşı CRSsNP'nin klinik olarak ikiye ayrılması, CRSsNP'li hastalarda gözlenen bir inflamasyon heterojenliği ile karakterize iken, CRSwNP'li hastalarda tip 2 inflamasyon baskındır.

  Tip 2 inflamasyonda  IL-4, IL-5 ve IL-13 rol alır ve CRSwNP’te eozinofiller, bazofiller ve mast hücreleri  tarafından nazal poliplerin infiltrasyonu görülür.

  CRSwNP, sıklıkla tekrarlayan sistemik kortikosteroid kullanımı ve tekrarlayan sinüs cerrahisi gerektirir. Bununla birlikte CRSwNP hastalarda tedavi seçenekleri sınırlıdır.

Nazal polipler burun içerisinde sıvı ve hava drenajını bloke ettiklerinden aşağıdaki ciddi sağlık sorunlarına neden olabilirler:

• Obstrüktif uyku apnesi sendromu
• Astım ataklarında sıklaşma (kronik sinüzitin kendisi de astım ataklarını sıklaştırabilir)
• Sinüs enfeksiyonları (nazal polipler sinüslerin boşalma yollarını kapatabilir ve tekrarlayan sinüzit ataklarına neden olabilir)
• Sinüzitin gözlere yayılması ve görme değişiklikleri (oldukça nadir bir durum, daha çok kronik sinüzite ait bir risk faktörü)
• Menenjit (oldukça nadir bir durum, daha çok kronik sinüzite ait bir risk faktörü)

  Burun içi kortikosteroidler ilk tedavi yöntemidir ancak polip boyut ve semptomlarında küçük etkileri vardır. Semptomlar kötüleştiğinde, sistemik kortikosteroidler kısa süreli etkinlik sağlar, ancak olumsuz etkileri uzun süreli kullanımı engeller.

  Dupilumab, IL-4 ve IL-13'ün sinyalizasyonunu engelleyen insan monoklonal antikorudur. Tip 2 inflamasyonun olduğu atopik dermatit, astım, eozinofilik özofajit vb. durumlarda kullanımı onaylanmıştır. Bu çalışmada Dupilumab’ın CRSwNP hastaların tedavisindeki etkinliği araştırılmıştır.

  LIBERTY NP SINUS-24 ve LIBERTY NP SINUS-52 adlı iki faz3 çalışmasında, standart tedaviye ek olarak yetişkinlerde standart tedaviyle kontrol edilemeyen; komorbit astım hikayesi olan,  NSAID alevlenmiş solunum hastalığı olan kişilerde Dupilumab’ın etkinliği ve güvenilirliği araştırılmıştır.

Yöntemler

LIBERTY NP SINUS-24 ve LIBERTY NP SINUS-52 iki çok uluslu, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasıdır.

 LIBERTY NP SINUS-24 çalışmasında 143 hastaya 24 hafta boyunca 2 haftada bir 300mg subkutan Dupilumab, 133 hastaya 2 haftada bir plasebo verilmiştir.

LIBERTY NP SINUS-52 çalışmasında 145 hastaya 24 hafta boyunca 2 haftada bir, geri kalan 28 hafta boyunca 4 haftada bir subkutan 300mg Dupilumab, 150 hastaya 52 hafta boyunca 2 haftada bir subkutan 300mg Dupilumab, 153 hastaya ise plasebo verilmiştir. 

Sonuçlar

• 5 Temmuz 2018’de SINUS-24’e kayıtlı son hastanın tedavisi yapılırken 28 Ağustos 2018’de SINUS-52 kayıtlı son hastanın tedavisi yapıldı. SINUS-24 kayıtlı 12 hasta tedaviyi bıraktı, 13 hasta 24 hafta dolmadan tedaviden ayrıldı ve 1 hasta ise ters olaylar geliştiği için tedavisi kesildi. SINUS-52 kayıtlı 29 hasta 2 hafta dolmadan tedavisi kesildi, 49 hasta 52 haftadan önce tedaviyi bıraktı ve 1 hasta olumsuz olaylardan kaynaklı tedavisi kesildi.
• Plasebo etkeni kullanılan 282 hastanın %80’i ciddi olmayan sorun ya da hiçbir sorun yaşamamıştır. %5’i ise tedavinin yarıda kesilmesine sebep olacak bir sorun yaşamıştır.
• Dupilumab etkeni kullanılan 440 hastanın %72’si ciddi olmayan sorun ve hiçbir sorun yaşamamışken %3’ü tedavinin yarıda kesilmesine sebep olacak bir sorun yaşamıştır.
• Hastaların tedavisi sırasında çıkan sorunlara bakıldığında astım, epistaksis, baş ağrısı, enjeksiyon yerinde eritema, nazal polipler ve nazofarenjit görülüyor. Dupilumab ile tedavide bu sorunların görülme sıklığı yüzde olarak daha az.
• Haftada endoskopik NPS’ deki iyileşme dupilumab ile tedavide daha fazla iyileşme göstermiştir. Dupilumab tedavisi ayrıca hasta tarafından bildirilen burun tıkanıklığını önemli ölçüde iyileştirdi. Her iki çalışma için de dupilumab önemli bir etkiye sahiptir. Şiddetli CRSwNP’si olan hastalarda tedavilerine dupilumab ekleyerek hastalığın tüm yönlerinde anlamlı gelişmeler, sistemik kortikosteroid tedavisinde ve cerrahide azalma gözlenmiştir.
• SINUS-24’de tedavi etkileri dupilumab kesildikten sonra azaldı ancak SINUS-52’de tedavi etkileri devam etti.
• SINUS-52 hastalarında görülen iyileşme 24. haftaya kadar 2 haftada 1 dupilumab alıp 24. haftadan sonra 4 haftada 1 dupilumab alanlarda daha fazlaydı.
• Placebo ile karşılaştırıldğında, dupilumab tedavisi sistemik kullanımı büyük ölçüde azalttı.
• Çalışmalarda genel olarak dupilumabın etkinliği gösterildi. Dupilumab içinde NP’li CRS ve astım olanların da bulunduğu üst solunum yolu sorunlarını iyileştirmekle kalmamış aynı zamanda akciğer fonksiyonlarını da önemli ölçüde iyileştirmiştir.
• Dupilumabın şiddetli CRSwNP’li hastaların tedavisinde genellikle iyi tolere ve kabul edilebilir bir güvenliğe sahip olduğu tespit edildi.
• Serumdaki tip2 biyobelirteçlerdeki ve burun salgılarındaki azalmalar bu çalışmalarda gözlemlenmiştir.
• En başta hipotez dupilumabın etkisinin eotaksinlerin üretimlerini engelleyerek yapmasıyken eozinofillerin kemik iliğinden çıkışını engelleyerek yaptığı gözlemlendi.

KAYNAKÇA

https://doi.org/10.1002/lary.29230

Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52)

https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)31881-1

Günsu GÜRGÜN

Furkan KÖK

Umutcan SÜTÇÜ